O tamoxifeno é um medicamento usado no tratamento do cancro da mama com recetores hormonais positivos, e na prevenção em mulheres de alto risco. É tomado por via oral, geralmente 20 mg por dia, durante 5 anos.
Também conhecido como: Nolvadex
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tamoxifeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=509f8ba3-214d-aec8-e063-6294a90af498 ; EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A fluoxetina pode reduzir a eficácia do tamoxifeno no cancro da mama, porque bloqueia a enzima que o transforma na forma ativa do medicamento. Converse com o médico antes de tomar os dois juntos.
O tamoxifeno é um pró-fármaco: a sua conversão em endoxifeno (metabolito com afinidade ~100x superior para o recetor de estrogénio) depende do CYP2D6. A fluoxetina é um inibidor potente desta isoenzima; estudos farmacocinéticos demonstram redução de 65–75% dos níveis de endoxifeno, e estudos observacionais associam o uso concomitante de ISRS inibidores do CYP2D6 a pior evolução do cancro da mama. A SmPC do tamoxifeno (EMC-UK) recomenda evitar sempre que possível a coadministração com inibidores potentes do CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet, bupropiona). A sertralina inibe o CYP2D6 de forma moderada e dose-dependente. Se a doente precisar de antidepressivo, devem preferir-se agentes com menor impacto no CYP2D6.
Inibidores potentes do CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina) reduzem 65–75% os níveis de endoxifeno (metabolito ativo do tamoxifeno), com possível perda de eficácia. Evitar a associação; preferir ISRS de menor inibição do CYP2D6 (ex.: citalopram, escitalopram, venlafaxina).
A fluoxetina inibe o CYP2D6, reduzindo a formação de endoxifeno (metabolito ativo do tamoxifeno).
Aderência e resposta ao tamoxifeno; sintomas depressivos e efeitos adversos do ISRS.
Piora clínica do cancro da mama; síndrome serotoninérgica (rara nesta associação, mas vigiar tremor, agitação, hipertermia).
Evitar a associação; se for necessário um ISRS, escolher um com inibição fraca do CYP2D6 (citalopram, escitalopram, venlafaxina) e reavaliar a terapêutica com o oncologista.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 ; PubMed — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20141708/ e https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23760858/ ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A sertralina pode reduzir a eficácia do tamoxifeno no cancro da mama, ao diminuir a sua forma ativa. Informe sempre o seu médico se toma os dois medicamentos.
Tal como outros ISRS, a sertralina interfere na ativação do tamoxifeno pelo CYP2D6, com redução do endoxifeno. O efeito é menor do que com a fluoxetina ou a paroxetina (inibição moderada, mais evidente em doses elevadas de sertralina, acima de 100 mg/dia), mas a perda de eficácia é clinicamente relevante numa doença tão sensível ao tratamento adjuvante como o cancro da mama. A SmPC do tamoxifeno recomenda evitar inibidores potentes do CYP2D6 e ter precaução com os restantes.
A sertralina inibe o CYP2D6 de forma moderada e dose-dependente, reduzindo os níveis de endoxifeno. Se possível, preferir um ISRS com menor inibição do CYP2D6; se a associação for inevitável, vigiar a resposta.
Inibição moderada do CYP2D6 pela sertralina, reduzindo a formação de endoxifeno.
Resposta ao tamoxifeno e adesão; sinais de recidiva mamária.
Novo nódulo mamário, dor óssea, agravamento clínico — reavaliação oncológica.
Preferir alternativas com menor impacto no CYP2D6 (citalopram, escitalopram, venlafaxina); se a sertralina for mantida, usar a dose mínima eficaz e informar o oncologista.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sertralina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=91e24d17-ff0a-449c-9472-b9df74c98456 ; PubMed — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20141708/ ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Tomar tamoxifeno com varfarina pode aumentar muito o efeito anticoagulante e o risco de hemorragia. O médico deve vigiar o INR com mais frequência.
A SmPC do tamoxifeno (EMC-UK) refere um aumento significativo do efeito anticoagulante quando combinado com cumarínicos, e o rótulo DailyMed contraindica o uso em doentes que requeiram anticoagulação cumarínica concomitante (na indicação de redução de risco). O mecanismo envolve inibição do metabolismo dos cumarínicos e efeito aditivo sobre a hemostase. Na terapêutica adjuvante do cancro da mama, se a anticoagulação for indispensável, monitorizar o INR de forma apertada após o início do tamoxifeno (pode ser necessário reduzir a dose do anticoagulante).
O tamoxifeno potencia significativamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos; na prevenção primária do cancro da mama a associação é contraindicada. Monitorizar INR no início e após qualquer alteração de dose.
Inibição do metabolismo dos cumarínicos e efeito aditivo na hemostase.
INR periódico; sintomas hemorrágicos.
Melena, hematemese, equimoses espontâneas, hemorragia — assistência imediata.
Associar apenas se estritamente necessário; monitorizar INR 1–2 semanas após iniciar ou alterar o tamoxifeno e ajustar a dose do anticoagulante.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Varfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A rifampicina pode reduzir bastante a quantidade de tamoxifeno no organismo, diminuindo o efeito do tratamento. Fale com o médico se precisar de tomar rifampicina.
O rótulo aprovado do tamoxifeno (DailyMed) documenta que a rifampicina, indutor do CYP3A4, reduz a AUC e a Cmax do tamoxifeno em 86% e 55%, respetivamente — uma perda de exposição que pode comprometer a eficácia antitumoral. A SmPC EMC-UK reforça a precaução com indutores do CYP3A4. Esta associação surge sobretudo no contexto de tuberculose ou profilaxia antibiótica; a gestão deve ser multidisciplinar.
Indutor potente do CYP3A4 (rifampicina) reduz a AUC do tamoxifeno em até 86%. Evitar a associação sempre que possível; se inevitável, considerar alternativa de tratamento do cancro da mama e monitorizar.
Indução do CYP3A4 pela rifampicina, acelerando a eliminação do tamoxifeno.
Resposta ao tratamento e adesão; eventos adversos do tamoxifeno.
Agravamento clínico; sinais de progressão da doença.
Evitar a associação; se a rifampicina for indispensável (tuberculose), reavaliar a terapêutica antineoplásica com o oncologista.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tamoxifeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=509f8ba3-214d-aec8-e063-6294a90af498 ; rótulo aprovado Rifampicina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b389b1a3-672f-47e3-916c-4a9c044b211b ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Não tomar anastrozol e tamoxifeno ao mesmo tempo: não há benefício adicional e a associação reduz os níveis de anastrozol no organismo.
No estudo ATAC, a combinação de anastrozol com tamoxifeno não melhorou a sobrevivência livre de doença face ao anastrozol isolado e reduziu a exposição ao anastrozol em cerca de 27%. A SmPC do anastrozol (EMC-UK) e o rótulo aprovado indicam explicitamente que não deve ser usado em combinação com tamoxifeno nem com terapêuticas contendo estrogénios, pois estas diminuem a sua atividade farmacológica.
A coadministração de anastrozol e tamoxifeno reduziu a concentração plasmática de anastrozol em 27% no estudo ATAC, sem benefício adicional sobre a monoterapia. Evitar a associação (estudo ATAC não mostrou vantagem).
Efeito competitivo no recetor de estrogénio e redução da exposição ao anastrozol.
Resposta ao tratamento; densidade óssea e perfil lipídico conforme o agente usado.
Progressão da doença; fraturas ou eventos cardiovasculares em terapêutica prolongada.
Usar um único agente hormonal adjuvante (tamoxifeno OU inibidor da aromatase), nunca em associação.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Anastrozol: https://www.medicines.org.uk/emc/product/100971/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tamoxifeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=509f8ba3-214d-aec8-e063-6294a90af498 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O tamoxifeno pode ser tomado com ou sem alimentos, sem interação alimentar relevante.
Pode tomar com ou sem alimentos, de forma consistente.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tamoxifeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=509f8ba3-214d-aec8-e063-6294a90af498
A toranja inibe o CYP3A4 e pode aumentar as concentrações de tamoxifeno; a relevância clínica é incerta, mas recomenda-se evitá-la.
Evitar sumo de toranja durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tamoxifeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=509f8ba3-214d-aec8-e063-6294a90af498
O tamoxifeno aumenta 2–3x o risco de TEV; em mulheres com história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar está contraindicado (na indicação de prevenção primária) e exige ponderação cuidada no tratamento.
Avaliar história pessoal e familiar de TEV antes de iniciar; se fator pró-trombótico, ponderar rastreio de trombofilia e o risco-benefício; interromper perante suspeita de TEV.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O tamoxifeno pode causar alterações das enzimas hepáticas, esteatose e, raramente, lesão hepática grave; em doentes com doença hepática prévia, o risco é maior.
Monitorizar a função hepática no início e periodicamente durante o tratamento; interromper perante evidência de lesão hepática significativa.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc
O tamoxifeno está contraindicado na gravidez; há relatos de abortos espontâneos, defeitos congénitos e morte fetal após exposição.
Não administrar em qualquer trimestre; as mulheres devem usar contraceção não hormonal durante o tratamento e até 9 meses após a sua suspensão.
O tamoxifeno e os seus metabolitos ativos são excretados no leite e acumulam-se; não é recomendado durante a amamentação.
Contraceção não hormonal obrigatória (barreira) durante o tratamento e até 9 meses após a suspensão.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Modulador seletivo do recetor de estrogénio (antiestrogénio não esteroide) usado no cancro da mama com recetores hormonais positivos. No ensaio de prevenção NSABP P-1, reduziu a incidência de cancro da mama invasivo em 44%. O benefício é maior com cerca de 5 anos de tratamento.
Competes com o estradiol pelos locais de ligação nos tecidos alvo, como a mama, exercendo efeito antiestrogénico; o efeito antitumoral resulta da ligação ao recetor de estrogénio.
Após dose oral única de 20 mg, o pico plasmático médio de cerca de 40 ng/ml ocorre cerca de 5 horas após a toma; o estado estacionário é atingido em cerca de 4 semanas (tamoxifeno) e 8 semanas (N-desmetiltamoxifeno). A ligação às proteínas plasmáticas é elevada (cerca de 99%).
É extensamente metabolizado após administração oral. O N-desmetiltamoxifeno é o principal metabolito plasmático, com atividade biológica semelhante à do tamoxifeno; o 4-hidroxitamoxifeno é um metabolito menor. É substrato do CYP3A, 2C9 e 2D6 e inibidor da glicoproteína P. Cerca de 65% da dose é excretada em 2 semanas, com excreção fecal como via principal.
A semivida terminal de eliminação do tamoxifeno é de cerca de 5 a 7 dias; a do metabolito N-desmetiltamoxifeno é de aproximadamente 14 dias.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
