A clozapina é um antipsicótico reservado para a esquizofrenia resistente ao tratamento habitual e para reduzir o risco de comportamentos suicidas repetidos na esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva. É muito eficaz, mas exige vigilância apertada: pode causar diminuição grave dos neutrófilos (agranulocitose), pelo que são obrigatórias análises ao sangue regulares.
Também conhecido como: Leponex, Clozaril
A associação de Clozapina com Carbamazepina aumenta o risco de agranulocitose, para além de reduzir as concentrações de Clozapina.
A carbamazepina induz o CYP1A2 e o CYP3A4 e pode reduzir as concentrações de clozapina para metade, comprometendo o efeito antipsicótico; por outro lado, a clozapina e a carbamazepina associam-se ambas a discrasias sanguíneas (agranulocitose/neutropenia), e a coadministração é tradicionalmente evitada pelo risco hematológico aditivo. Recomenda-se escolher alternativa antiepilética (ex.: valproato, lamotrigina) em doentes com clozapina; se inevitável, vigiar hemograma e níveis de clozapina.
Carbamazepina + clozapina: a carbamazepina reduz os níveis de clozapina (indução do CYP1A2/3A4) e ambas têm risco hematológico aditivo. Evitar a associação.
Ambos podem induzir discrasias sanguíneas; além disso, a Carbamazepina induz o metabolismo da Clozapina, reduzindo os seus níveis.
Hemograma regular (leucócitos e neutrófilos) durante o uso conjunto.
Febre, faringite ou infeção súbita com neutropenia exigem suspensão e avaliação imediata.
Evitar a associação sempre que possível; se inevitável, monitorizar rigorosamente o hemograma.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb ; rótulo aprovado Carbamazepina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9f3d91cd-a959-4e07-a51b-8a4e9ba9ece2 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Clozapina com Fluoxetina aumenta as concentrações de Clozapina, com risco de toxicidade.
A clozapina é metabolizada pelo CYP1A2 e CYP2D6, e a fluoxetina é um inibidor destas enzimas: o rótulo da clozapina refere explicitamente que "a fluoxetina, a quinidina, a duloxetina, a terbinafina ou a sertralina podem aumentar os níveis de clozapina e levar a reações adversas". Níveis aumentados de clozapina potenciam os efeitos dose-dependentes: sedação, sialorreia, obstipação, taquicardia, hipotensão, convulsões e, sobretudo, agranulocitose/neutropenia e miocardite (reações graves que exigem monitorização do hemograma). A associação exige: monitorizar os níveis plasmáticos de clozapina (ou reduzir a dose em 30–50% na prática clínica), vigiar sedação, sintomas anticolinérgicos e o hemograma, e reavaliar quando a fluoxetina for descontinuada (os níveis descem).
Clozapina + fluoxetina: a fluoxetina inibe o CYP1A2/2D6 e aumenta os níveis de clozapina. Monitorizar níveis e efeitos adversos.
A Fluoxetina, inibidora do CYP2D6/3A4, reduz o metabolismo da Clozapina, elevando os seus níveis séricos.
Sedação excessiva, sialorreia, convulsões ou febre exigem reavaliação.
Sedação, convulsões ou sinais de discrasia hematológica exigem reavaliação.
Monitorizar os sinais de toxicidade da Clozapina e considerar reduzir a dose; vigiar o hemograma.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool potencia a sedação, a hipotensão e a depressão respiratória da clozapina e pode agravar a hepatotoxicidade.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb
A cafeína inibe o CYP1A2, enzima que metaboliza a clozapina, podendo aumentar as suas concentrações e efeitos adversos.
Manter um consumo consistente de cafeína; alterações bruscas podem alterar os níveis de clozapina.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb
A clozapina pode causar agranulocitose; doentes com história de agranulocitose ou discrasias sanguíneas têm risco aumentado.
Monitorizar hemograma de acordo com o protocolo (semanalmente nas primeiras 18 semanas).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb
A clozapina reduz o limiar convulsivo, com risco aumentado de convulsões em doentes com epilepsia.
Usar com precaução, titular lentamente e considerar doses mais baixas.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb
A clozapina atravessa a placenta; os dados são limitados e há risco de agranulocitose materna e efeitos no recém-nascido.
Evitar na gravidez; usar apenas se a psicose grave não responder a alternativas.
Presente no leite materno; evitar a amamentação durante o tratamento.
Não é necessária contraceção específica, mas planear a gravidez com o psiquiatra.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antipsicótico atípico com afinidade por múltiplos recetores (H1, alfa-1A, 5-HT6, 5-HT2A, M1, D4, 5-HT2C e D2), o que explica o perfil de efeitos (sedação, hipotensão ortostática, ganho de peso, sialorreia). Causa pouca ou nenhuma elevação da prolactina. Aumenta a atividade delta/theta no EEG (risco convulsivo dose-dependente, ~3%).
O mecanismo exato é desconhecido; propõe-se que a eficácia na esquizofrenia seja mediada pelo antagonismo dos recetores D2 e 5-HT2A, com menor risco extrapiramidal que os antipsicóticos típicos.
Biodisponibilidade oral equivalente à solução (comprimidos 25/100 mg); pico em estado estacionário ~2,5 horas (1-6 h) após a toma; a comida não afeta a absorção. Ligação proteica ~97%.
Quase completamente metabolizada antes da excreção (apenas vestígios inalterados na urina e fezes); substrato de múltiplos CYP (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Cerca de 50% da dose na urina e 30% nas fezes. Inibidores do CYP1A2 (fluvoxamina) elevam os níveis ~3x.
Semivida de eliminação média de 8 horas após dose única de 75 mg (intervalo 4-12 h) e de 12 horas em estado estacionário (intervalo 4-66 h) — farmacocinética possivelmente concentração-dependente.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
