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Antiepiléptico (estabilizador de membrana; inibidor da GABA transaminase)
O valproato é um medicamento para controlar certos tipos de crises epiléticas (parciais e de ausência). É muito eficaz, mas tem riscos importantes — sobretudo para o fígado e na gravidez —, pelo que o tratamento é vigiado de perto pelo médico.
Também conhecido como: Depakene, Depakote, ácido valpróico, valproato de sódio
A associação de Valproato com Lamotrigina aumenta as concentrações de Lamotrigina, com risco aumentado de reação cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
O rótulo da lamotrigina documenta que "o valproato inibe a glucuronidação e diminui a depuração aparente da lamotrigina" — na prática duplica a semivida da lamotrigina e pode duplicar as suas concentrações, pelo que a dose inicial e a titulação da lamotrigina devem ser reduzidas (cerca de metade) quando coadministrada com valproato. O mesmo rótulo identifica o valproato como um dos fatores associados a maior risco de reações cutâneas graves (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), sobretudo quando a dose inicial é excedida ou a titulação é rápida. Monitorizar o doente para erupção cutânea, febre, adenopatias ou envolvimento mucoso (sinais de hipersensibilidade grave) — suspender a lamotrigina ao primeiro sinal de rash, exceto se claramente não relacionado.
Lamotrigina + valproato: o valproato inibe a glucuronidação da lamotrigina (semivida ~2x, níveis ↑) — maior risco de rash grave. Titular lentamente e vigiar erupção cutânea.
O Valproato inibe a glucuronidação da Lamotrigina, dobrando a sua semivida e elevando as suas concentrações; o risco de rash grave é maior nos primeiros meses.
Vigiar o aparecimento de erupção cutânea, febre, linfadenopatia ou sintomas gripais nas primeiras 8 semanas.
Qualquer erupção cutânea ou sintomas compatíveis com reação grave exigem suspensão imediata da Lamotrigina e avaliação médica.
Reduzir a dose de Lamotrigina (aproximadamente metade) quando coadministrada com Valproato e aumentar a dose de forma muito gradual.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e ; rótulo aprovado Lamotrigina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=57f04b9b-06cd-8044-e063-6394a90ae733 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenitoína com Valproato pode aumentar ou diminuir a fração livre de Fenitoína, com risco de toxicidade ou de perda de eficácia.
O valproato desloca a fenitoína da ligação às proteínas plasmáticas e inibe o seu metabolismo, podendo elevar a fração livre de fenitoína mesmo com níveis totais aparentemente normais — o rótulo do valproato refere que "as concentrações de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas" e recomenda "determinações periódicas das concentrações plasmáticas dos antiepiléticos concomitantes durante o início da terapêutica"; a fenitoína é, por sua vez, indutora enzimática e "pode reduzir os níveis de valproato" (o rótulo da fenitoína classifica o efeito sobre o valproato como imprevisível). A fração livre elevada de fenitoína aumenta o risco de toxicidade (nistagmo, ataxia, confusão) com níveis totais no intervalo terapêutico. Monitorizar fenitoína livre (ou sintomas clínicos), sinais de toxicidade e ajustar doses; não interpretar níveis totais isoladamente em doentes com hipoalbuminemia ou insuficiência renal.
Fenitoína + valproato: o valproato desloca a fenitoína das proteínas e inibe o seu metabolismo (fração livre ↑); a fenitoína pode reduzir os níveis de valproato. Monitorizar níveis e sinais de toxicidade.
O Valproato desloca a Fenitoína das proteínas plasmáticas e inibe o seu metabolismo; o efeito sobre a fração livre é variável. A Fenitoína pode, por sua vez, reduzir os níveis de Valproato.
Nistagmo, ataxia, sedação ou agravamento do controlo das crises impõem reavaliação.
Sinais de toxicidade da Fenitoína ou agravamento das crises impõem avaliação dos níveis.
Monitorizar os níveis de Fenitoína (idealmente a fração livre) e os sinais clínicos de toxicidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenobarbital com Valproato aumenta as concentrações de Fenobarbital, com risco de sedação e toxicidade.
O rótulo do fenobarbital refere explicitamente que "o valproato e o ácido valproico aumentam os níveis séricos de fenobarbital; portanto, os níveis sanguíneos de fenobarbital devem ser monitorizados de perto e os ajustes de dose adequados feitos conforme indicado clinicamente". O rótulo do valproato confirma que "o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital". Níveis elevados de fenobarbital potenciam a depressão do SNC (sedação, sonolência, ataxia, compromisso respiratório em doses altas), sobretudo em idosos. Quando se inicia o valproato em doentes estabilizados com fenobarbital, monitorizar níveis de fenobarbital e sinais clínicos de toxicidade, reduzindo a dose de fenobarbital se necessário (habitualmente 20–30%).
Fenobarbital + valproato: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital e eleva os seus níveis (sedação ↑). Monitorizar níveis e efeito depressivo.
O Valproato inibe o metabolismo do Fenobarbital, elevando os seus níveis séricos e potenciando o seu efeito depressivo.
Monitorizar a sedação e, se disponível, os níveis de Fenobarbital.
Sedação excessiva ou depressão respiratória exigem suspensão e avaliação.
Monitorizar os sinais de sedação e, se disponível, os níveis de Fenobarbital; considerar reduzir a dose.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenobarbital: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fa09b4f2-edb0-4594-a2d2-b16f7b9686b4 ; rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Valproato com Varfarina pode aumentar o efeito anticoagulante e o risco de hemorragia.
O valproato liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (90% ou mais) e pode deslocar a warfarina dos seus locais de ligação, aumentando a fração livre ativa e o efeito anticoagulante; pode também interferir com o metabolismo da warfarina. Existem relatos de elevação do INR e hemorragia quando o valproato é adicionado à warfarina. Recomenda-se monitorizar o INR no início e durante o tratamento e ajustar a dose de warfarina; o efeito é mais relevante em doentes com hipoalbuminemia (idosos, doença hepática), nos quais a fração livre de ambos os fármacos é maior.
O valproato liga-se às proteínas plasmáticas e pode deslocar a warfarina, aumentando o INR. Monitorizar o INR ao iniciar e ajustar a dose.
O Valproato desloca a Varfarina das proteínas plasmáticas, podendo aumentar a fração livre e o efeito anticoagulante.
Monitorizar o INR e os sinais de hemorragia.
INR elevado ou hemorragia ativa exigem ajuste do anticoagulante.
Monitorizar o INR e vigiar sinais de hemorragia.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e ; rótulo aprovado Warfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool potencia a depressão do sistema nervoso central do valproato e aumenta o risco de hepatotoxicidade.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato pode ser administrado com ou sem alimentos; a toma com alimentos pode reduzir a irritação gastrointestinal.
Tomar à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato está contraindicado em doentes com doença hepática significativa ou disfunção hepática grave (risco de insuficiência hepática fatal).
Não utilizar em doença hepática; avaliar função hepática antes e durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato está contraindicado em doentes com distúrbios mitocondriais como a doença de Leber (risco de insuficiência hepática).
Não utilizar; considerar alternativa anticonvulsivante.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato é fortemente teratogénico (defeitos do tubo neural, malformações faciais e cardiovasculares) e reduz o QI da criança.
Contraindicado na gravidez; em mulheres em idade fértil, usar apenas com programa de prevenção de gravidez.
Presente no leite materno em pequenas quantidades; geralmente evitado durante a amamentação.
Contraceção obrigatória e eficaz; reavaliar anualmente o programa de prevenção de gravidez.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Anticonvulsivante de largo espetro (também estabilizador do humor). A relação entre a concentração plasmática e a resposta clínica não está bem documentada; a ligação proteica dependente da concentração afeta a depuração, pelo que a monitorização do valproato total pode não refletir de forma fiável a fração bioativa.
O mecanismo exato não está estabelecido; sugere-se que a atividade na epilepsia se relaciona com o aumento das concentrações cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA).
Nos comprimidos de libertação prolongada, o Tmax varia entre 4 e 17 horas; o fármaco é bem absorvido. A ligação às proteínas plasmáticas é dependente da concentração: a fração livre aumenta de cerca de 10% (40 mcg/ml) para 18,5% (130 mcg/ml); no líquido cefalorraquidiano, as concentrações aproximam-se da fração livre plasmática.
É metabolizado quase inteiramente no fígado: em monoterapia, 30 a 50% da dose aparece na urina como conjugado glucurónico; a beta-oxidação mitocondrial é a outra via principal (mais de 40% da dose); menos de 3% é excretado inalterado na urina.
A semivida terminal média em monoterapia varia entre 9 e 16 horas após doses orais de 250 a 1.000 mg.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
