O sirolimus é um medicamento imunossupressor usado para evitar a rejeição após transplante renal. Reduz a atividade do sistema imunitário para que o corpo não ataque o rim transplantado.
Também conhecido como: Sirolimus, Rapamune
Sirolimus + cetoconazol: o cetoconazol reduz o metabolismo do sirolimus (CYP3A4/P-gp), aumentando os seus níveis e o risco de toxicidade (QUADRO 2).
O sirolimus é metabolizado pelo CYP3A4 e é substrato da glicoproteína-P; o cetoconazol inibe fortemente ambas as vias e pode aumentar as concentrações de sirolimus de forma acentuada (até vários múltiplos), com risco de nefrotoxicidade, mielossupressão e hiperlipidemia. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção dos antifúngicos azol. A associação deve ser evitada; se inevitável, reduzir substancialmente a dose de sirolimus e monitorizar os níveis séricos e a função renal. Os idosos e os doentes com disfunção hepática ou renal são os mais vulneráveis. Preferir antifúngicos com menor inibição enzimática quando possível.
Cetoconazol + sirolimus: inibição do CYP3A4 e P-gp — aumento acentuado do sirolimus e toxicidade; associação a evitar ou com redução marcada da dose.
O sirolimus é substrato do CYP3A4/P-gp; os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol, voriconazol) inibem o seu metabolismo, aumentando as concentrações (QUADRO 2, Antifúngicos Azol).
Monitorizar níveis de sirolimus, função renal e sinais de infeção.
Níveis elevados de sirolimus (nefrotoxicidade, hiperlipidemia, mielossupressão) com cetoconazol.
Evitar a associação sempre que possível; se inevitável, monitorizar níveis de sirolimus e ajustar a dose.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Antifúngicos Azol)
Sirolimus + verapamilo: o verapamilo reduz o metabolismo do sirolimus, aumentando os seus níveis e o risco de toxicidade (QUADRO 2).
O verapamilo inibe o CYP3A4 e a glicoproteína-P, reduzindo o metabolismo e o efluxo do sirolimus e aumentando as suas concentrações plasmáticas. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção dos bloqueadores da entrada de cálcio. O aumento dos níveis pode ocorrer nos primeiros dias e manifestar-se por nefrotoxicidade, infeções ou anemia. O risco é maior em transplantados e idosos. Ao iniciar verapamilo, considerar reduzir a dose de sirolimus e monitorizar os níveis séricos e a função renal; preferir outros bloqueadores da entrada de cálcio quando possível.
Verapamilo + sirolimus: inibição do CYP3A4 e P-gp — aumento do sirolimus; reduzir dose e monitorizar níveis.
O verapamilo (inibidor do CYP3A4/P-gp) reduz o metabolismo do sirolimus — aumento das concentrações (QUADRO 2, Bloqueadores da entrada de cálcio: "Sirolímus: redução do metabolismo da sirolímus com diltiazem, nicardipina, verapamilo").
Monitorizar função renal e sinais de toxicidade do sirolimus.
Níveis elevados de sirolimus após iniciar verapamilo.
Monitorizar níveis de sirolimus ao iniciar o verapamilo; ajustar a dose conforme necessário.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Bloqueadores da entrada de cálcio)
O rótulo do sirolimus instrui: "Do not take sirolimus with grapefruit juice". O sumo de toranja inibe o CYP3A4 e a glicoproteína-P, aumentando as concentrações do sirolimus e o risco de toxicidade.
Não tomar sirolimus com sumo de toranja; manter a toma de forma consistente (sempre com ou sempre sem alimentos).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sirolimus tablet: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6a85ad01-8144-4d9c-e053-2991aa0a4f85
Rótulo Rapamune: "It is recommended that the maintenance dose of sirolimus tablets be reduced by approximately one third in patients with mild or moderate hepatic impairment". O metabolismo do sirolimus é hepático (CYP3A4) e a IH aumenta a exposição.
Reduzir a dose de manutenção em cerca de um terço na IH leve a moderada; monitorizar níveis quando disponível.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sirolimus/Rapamune, secção Patients with Hepatic Impairment (8.6): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=57fb4d90-3ccb-4a69-af1e-53be83f7a504
Rótulo Rapamune: "by approximately one half in patients with severe hepatic impairment". Na IH grave a redução recomendada é de cerca de metade da dose de manutenção.
Reduzir a dose de manutenção em cerca de metade na IH grave; monitorizar níveis e função hepática.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sirolimus/Rapamune, secção Patients with Hepatic Impairment (8.6): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=57fb4d90-3ccb-4a69-af1e-53be83f7a504
Rótulo FDA (8.1): com base em estudos animais e no mecanismo de ação, o sirolimus pode causar dano fetal; dados limitados em grávidas, insuficientes para informar o risco de desfechos adversos do desenvolvimento.
Pode causar dano fetal (dados animais + mecanismo); usar apenas se o benefício justificar o risco.
Não se sabe se é perigoso.
Não aplicável (sem requisitos específicos de contraceção no rótulo).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sirolimus (MYLAN), secção 8.1: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5908cd1a-fc5a-462f-99ed-1d8983e253c9 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: Não se sabe se é perigoso.
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Imunossupressor (inibidor do mTOR): bloqueia a ativação e proliferação dos linfócitos T e a produção de anticorpos — mecanismo distinto de outros imunossupressores; substrato do CYP3A4 e da P-gp (rótulo FDA 12.1/7).
Inibição do mTOR (via complexo com FKBP-12) — bloqueio da transdução de sinal dos recetores de citocinas nos linfócitos T.
Absorção oral; o rótulo recomenda administração consistente com ou sem alimentos (tabela 4 da secção 12.3).
Metabolismo pelo CYP3A4 (substrato); a ciclosporina (inibidor do CYP3A4/P-gp) aumenta as concentrações — administrar sirolimus 4 h após a ciclosporina (7.1).
Meia-vida longa de aproximadamente 57-63 horas (12.3).
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
