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Antirretroviral inibidor da protease (IP) — potente inibidor do CYP3A4/P-gp
O ritonavir é um medicamento antirretroviral usado no tratamento da infeção pelo VIH, quase sempre em doses baixas para potenciar outros antirretrovirais (boost). Bloqueia fortemente a eliminação de muitos medicamentos, pelo que as interações são frequentes e exigem revisão médica.
Também conhecido como: Norvir
A associação de Praziquantel com Ritonavir aumenta as concentrações de Praziquantel, com risco acrescido de efeitos adversos, sobretudo do sistema nervoso central.
O praziquantel é rapidamente metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP3A4) e sofre efeito de primeira passagem; o rótulo do praziquantel refere explicitamente que "os inibidores do CYP450, por exemplo cimetidina, cetoconazol, itraconazol, eritromicina e ritonavir, podem aumentar as concentrações plasmáticas de praziquantel". Níveis aumentados potenciam os efeitos adversos (cefaleia, tonturas, desconforto abdominal, náuseas, urticária e, em doentes suscetíveis, convulsões ou arritmias — bradicardia, fibrilhação ventricular e bloqueios AV foram observados). Monitorizar o doente durante o tratamento (geralmente 1 dia de terapêutica) e ponderar dose mais baixa em doentes com doença hepática, onde a exposição já está aumentada.
Praziquantel + ritonavir: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta os níveis de praziquantel. Vigiar efeitos adversos (cefaleia, tonturas, convulsões).
O Ritonavir, inibidor do CYP3A4, reduz o metabolismo do Praziquantel, aumentando a sua exposição e o risco de toxicidade (cefaleias, tonturas, convulsões).
Vigiar efeitos adversos do SNC (cefaleias, tonturas, sonolência, convulsões).
Convulsões ou efeitos neurológicos graves exigem suspensão e avaliação.
Monitorizar os efeitos adversos e considerar reduzir a dose de Praziquantel se a associação for necessária.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Praziquantel: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=34ce1cdd-648e-4f1e-8512-bf3d4cc22eb9 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Corticosteroide + ritonavir: inibição do CYP3A4 aumenta muito a exposição ao corticosteroide.
A dexametasona é metabolizada pelo CYP3A4, e o ritonavir é um inibidor potente desta enzima: a associação aumenta a exposição ao corticoide, com risco de excesso de corticosteroide — síndrome de Cushing, supressão adrenal, hiperglicemia, retenção de sódio e líquidos, perda de potássio e imunossupressão (o rótulo da dexametasona lista perda de potássio, alcalose hipocaliémica e supressão do eixo adrenal entre as reações adversas). A associação ocorre sobretudo em doentes com VIH que necessitam de corticosteroides; usar a menor dose eficaz, vigiar sinais de excesso de corticoide e a função adrenal, e considerar a redução da dose de dexametasona. Nota: a dexametasona também induz o CYP3A4 — em regimes potenciados com ritonavir, avaliar o impacto nos inibidores da protease.
Dexametasona + ritonavir: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta os níveis de dexametasona. Vigiar excesso de corticoide (Cushing, supressão adrenal).
O ritonavir (inibidor potente do CYP3A4) reduz o metabolismo da dexametasona, com risco de síndrome de Cushing.
Glicemia, tensão arterial, sinais de excesso de corticosteroides.
Síndrome de Cushing, hiperglicemia, edema.
Evitar a associação; se inevitável, reduzir a dose de dexametasona e vigiar.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Dexametasona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Levocetirizina + ritonavir: possível aumento da exposição à levocetirizina.
A levocetirizina é eliminada predominantemente por via renal (sem metabolismo hepático significativo), pelo que a interação farmacocinética com o ritonavir é limitada; o risco clínico é a sedação aditiva — o rótulo da levocetirizina adverte para a sonolência e para o aumento do efeito com álcool, sedativos e tranquilizantes, e o ritonavir também causa fadiga e sintomas do SNC. Em doentes com compromisso renal ou hepático (nos quais a levocetirizina acumula e a dose deve ser reduzida) e em idosos, a associação exige vigilância: monitorizar sonolência, tonturas e capacidade de conduzir, e usar a menor dose eficaz de levocetirizina.
Levocetirizina + ritonavir: risco aditivo de sedação/sonolência. Vigiar, sobretudo em doentes com compromisso renal ou hepático.
O ritonavir pode reduzir a depuração da levocetirizina.
Efeitos sedativos e tolerância.
Sonolência, fadiga, boca seca.
Vigiar sedação e efeitos adversos.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Levocetirizina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1f722b84-08de-7e6a-41ac-2c9d9bb9fb43 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Ritonavir com Carbamazepina aumenta as concentrações e a toxicidade da Carbamazepina, exigindo ajuste de dose e monitorização.
A interação é bidirecional e complexa: o ritonavir (potente inibidor do CYP3A4) pode aumentar as concentrações de carbamazepina até níveis tóxicos, enquanto a carbamazepina (indutora do CYP3A4) pode reduzir os níveis de ritonavir e dos inibidores da protease potenciados, comprometendo a supressão viral. Recomenda-se vigiar os níveis de carbamazepina (reduzir a dose se necessário) e monitorizar a resposta virológica; considerar antiepilético alternativo (ex.: levetiracetam) em doentes com terapêutica anti-retrovírica baseada em ritonavir.
Ritonavir + carbamazepina: o ritonavir inibe o CYP3A4 e eleva os níveis de carbamazepina, enquanto a carbamazepina reduz os níveis do anti-retrovírico. Vigiar ambos.
Ritonavir inibe o CYP3A4, principal via de metabolismo da Carbamazepina, reduzindo a sua clearance e aumentando o risco de efeitos adversos (neurológicos, hematológicos).
Vigiar sinais de toxicidade da Carbamazepina: diplopia, ataxia, sonolência, náuseas, hiponatremia.
Sonolência marcada, ataxia ou diplopia requerem suspensão e reavaliação do esquema.
Reduzir a dose de Carbamazepina conforme necessário e, se disponível, monitorizar as concentrações séricas; considerar antiepiléptico alternativo.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Carbamazepina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9f3d91cd-a959-4e07-a51b-8a4e9ba9ece2 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Cetirizina + ritonavir: possível aumento da exposição à cetirizina.
A cetirizina é eliminada predominantemente por via renal, com metabolismo hepático mínimo, pelo que a interação farmacocinética com o ritonavir é limitada; o risco clínico é a sedação aditiva — o rótulo da cetirizina adverte para a sonolência e para o aumento do efeito com álcool, sedativos e tranquilizantes, e o ritonavir também causa fadiga e sintomas do SNC. Em doentes com compromisso renal ou hepático (nos quais a cetirizina acumula e a dose deve ser reduzida — o rótulo recomenda consultar o médico) e em idosos, a associação exige vigilância: monitorizar sonolência, tonturas e capacidade de conduzir, e usar a menor dose eficaz de cetirizina.
Cetirizina + ritonavir: risco aditivo de sedação/sonolência. Vigiar, sobretudo em doentes com compromisso renal ou hepático.
O ritonavir pode aumentar a concentração da cetirizina (interação farmacocinética descrita no rótulo).
Efeitos sedativos e tolerância à terapêutica.
Sonolência marcada, boca seca, confusão.
Vigiar sonolência excessiva e efeitos adversos do anti-histamínico.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Cetirizina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b92d959d-dd35-b2a3-e053-2995a90af3ff ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Ritonavir com Sildenafil aumenta de forma marcada as concentrações e os efeitos do Sildenafil, com risco acrescido de hipotensão e priapismo.
O sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4, e o ritonavir (inibidor potente) aumenta as suas concentrações de forma marcada: o rótulo do ritonavir recomenda para a disfunção erétil "sildenafil 25 mg a cada 48 horas" e contraindica o sildenafil (Revatio) na hipertensão pulmonar; o rótulo lista os eventos adversos associados ao sildenafil — anomalias visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope. O aumento dos níveis de sildenafil potenciar o risco de hipotensão, cefaleia, rubor, dispepsia, priapismo e alterações visuais. Na disfunção erétil, nunca exceder 25 mg a cada 48 horas; na hipertensão pulmonar, a associação é contraindicada — procurar alternativa.
Ritonavir + sildenafil: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta muito os níveis de sildenafil. DE: dose inicial 25 mg/48h; HP: contraindicado.
Ritonavir (inibidor do CYP3A4) reduz drasticamente o metabolismo de primeira passagem do Sildenafil, aumentando muito a sua exposição sistémica.
Vigiar tensão arterial, sintomas de hipotensão ortostática e duração anormal de ereção.
Hipotensão sintomática grave ou ereção com duração superior a 4 horas exigem avaliação médica urgente.
O Sildenafil para disfunção erétil deverá ser iniciado em dose baixa (máx. 25 mg em 48 h) com Ritonavir; para hipertensão pulmonar a combinação é contraindicada em muitos regimes.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Sildenafil: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=00ee09dd-2de0-4dc4-85f6-b51ed6eabd5b — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Ritonavir com Atorvastatina aumenta as concentrações de Atorvastatina, com risco acrescido de miopatia e rabdomiólise.
O ritonavir (inibidor da protease, frequentemente usado como potenciador farmacocinético) é um inibidor potente do CYP3A4, e a coadministração com atorvastatina aumenta as concentrações da estatina e o risco de miopatia/rabdomiólise. O rótulo da atorvastatina especifica: com saquinavir+ritonavir, darunavir+ritonavir ou fosamprenavir(+ritonavir), não exceder 20 mg de atorvastatina por dia; com tipranavir+ritonavir a associação não é recomendada; com lopinavir+ritonavir considerar o risco/benefício. Na prática (VIH em terapêutica antirretrovírica), usar a dose mais baixa adequada e titular lentamente com monitorização dos lípidos, sintomas musculares e CPK; em alternativa, considerar uma estatina menos dependente do CYP3A4. Informar o doente para os sinais de miopatia.
Atorvastatina + ritonavir: o ritonavir inibe fortemente o CYP3A4 e aumenta os níveis da estatina. Não exceder 20 mg/dia com os esquemas com ritonavir indicados no rótulo.
Ritonavir, ao inibir o CYP3A4, reduz o metabolismo da Atorvastatina (substrato do CYP3A4), elevando a sua exposição e o risco de toxicidade muscular.
Vigiar sintomas musculares (mialgias, fraqueza, urina escura) e, se sintomático, doseamento da creatina quinase.
Mialgia intensa, fraqueza proximal ou urina acastanhada impõem suspensão da estatina e avaliação médica.
Limitar a dose de Atorvastatina a 20 mg/dia durante o uso de Ritonavir, ou selecionar uma estatina menos dependente do CYP3A4 (por exemplo pravastatina).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Atorvastatina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=86841382-4229-4e03-958e-3ac22639efd4 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Ritonavir com Varfarina pode alterar de forma imprevisível o efeito anticoagulante da Varfarina, com risco de hemorragia ou de eventos trombóticos.
O ritonavir tem um perfil farmacocinético complexo: é um inibidor potente do CYP3A4 e do CYP2D6, mas também um indutor de outras enzimas e transportadores. O efeito líquido na warfarina é variável e imprevisível entre doentes — a maioria dos relatos mostra aumento do INR, mas há casos de redução. Quando o ritonavir é usado em doses baixas como potenciador (com outros antirretrovíricos), o efeito é igualmente variável. Recomenda-se monitorizar o INR com frequência no início, durante e após a suspensão do ritonavir, ajustando a dose de warfarina conforme o resultado e alertando para sinais de hemorragia e de trombose.
O ritonavir inibe e induz várias isoenzimas do CYP; o efeito líquido na warfarina é imprevisível (habitualmente aumento do INR). Monitorizar o INR de perto ao iniciar e suspender.
Ritonavir é um potente inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P; a Varfarina é metabolizada sobretudo pelo CYP2C9. O efeito líquido sobre as concentrações de Varfarina é variável (aumento ou redução) entre doentes, exigindo monitorização.
INR frequente no início e em cada alteração de dose; vigiar sinais de hemorragia (equimoses espontâneas, hemorragia gengival, hematúria) e sintomas de trombose.
INR acima de 3,5 ou hemorragia ativa exigem suspensão ou ajuste imediato do anticoagulante.
Manter monitorização do INR sempre que o Ritonavir for iniciado, suspenso ou ajustado; titular a dose de Varfarina com base no INR. Preferir, se possível, anticoagulantes com farmacocinética mais previsível.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Warfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool adiciona hepatotoxicidade à do ritonavir, com risco aumentado em doentes com hepatite B ou C.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
A toma do ritonavir com alimentos melhora a tolerabilidade gastrointestinal (menos náuseas).
Tomar com alimentos se ocorrer náusea ou desconforto gástrico.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir pode causar hiperglicemia, intolerância à glicose e diabetes de novo; o risco é maior em doentes diabéticos ou com fatores de risco.
Vigiar glicemia em doentes diabéticos ou em risco; ajustar a terapêutica antidiabética se necessário.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir é hepatotóxico, sobretudo em coinfecção com hepatite B ou C; a doença hepática prévia aumenta o risco de descompensação.
Vigiar transaminases; considerar alternativas em doença hepática grave.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir é usado na gravidez como potenciador farmacocinético da terapêutica anti-retrovírica do HIV.
Usar na gravidez como parte do esquema anti-retrovírico, sob vigilância.
Excretado no leite; na infeção por HIV recomenda-se não amamentar independentemente do tratamento.
O ritonavir reduz a eficácia dos contracetivos hormonais — usar método adicional (barreira).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antirretroviral inibidor da protease do HIV-1; usado em doses baixas como potenciador farmacocinético de outros antirretrovirais. Prolonga ligeiramente o intervalo QTcF (Δ máximo 5,5 ms) e o intervalo PR (22 ms) a 400 mg de 12/12h. Ligação proteica de 98 a 99% (albumina e α1-glicoproteína ácida); rácio eritrócito/plasma de 0,14.
Inibidor peptidomimético da protease do HIV-1: a inibição impede o processamento do precursor poliproteico Gag-Pol, levando à produção de partículas virais imaturas não infeciosas. O metabolito M-2 (oxidação do isopropiltiazol) tem atividade antiviral semelhante à do composto-mãe.
Biodisponibilidade absoluta não determinada; pico plasmático cerca de 2 horas após a toma em jejum e cerca de 4 horas após refeição (solução oral 600 mg). Os alimentos reduzem a Cmax e a AUC do comprimido em 21 a 23% relativamente ao jejum.
Metabolizado sobretudo pelo CYP3A, com contribuição do CYP2D6; o metabolito principal é o M-2. Excreção: 86,4% nas fezes (33,8% como fármaco inalterado) e 11,3% na urina. Inibidor potente do CYP3A4 e da glicoproteína-P — base do efeito de potenciação farmacocinética.
Semivida de 3 a 5 horas; depuração oral de 4,6 L/h (dose única de 600 mg) e 8,8 L/h em estado estacionário (600 mg de 12/12h). A acumulação com doses múltiplas é menor do que o previsto pela dose única, por aumento tempo e dose-dependente da depuração.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
