O ritonavir é um medicamento antirretroviral usado no tratamento da infeção pelo VIH, quase sempre em doses baixas para potenciar outros antirretrovirais (boost). Bloqueia fortemente a eliminação de muitos medicamentos, pelo que as interações são frequentes e exigem revisão médica.
Também conhecido como: Norvir
A associação de Praziquantel com Ritonavir aumenta as concentrações de Praziquantel, com risco acrescido de efeitos adversos, sobretudo do sistema nervoso central.
O praziquantel é rapidamente metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP3A4) e sofre efeito de primeira passagem; o rótulo do praziquantel refere explicitamente que "os inibidores do CYP450, por exemplo cimetidina, cetoconazol, itraconazol, eritromicina e ritonavir, podem aumentar as concentrações plasmáticas de praziquantel". Níveis aumentados potenciam os efeitos adversos (cefaleia, tonturas, desconforto abdominal, náuseas, urticária e, em doentes suscetíveis, convulsões ou arritmias — bradicardia, fibrilhação ventricular e bloqueios AV foram observados). Monitorizar o doente durante o tratamento (geralmente 1 dia de terapêutica) e ponderar dose mais baixa em doentes com doença hepática, onde a exposição já está aumentada.
Praziquantel + ritonavir: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta os níveis de praziquantel. Vigiar efeitos adversos (cefaleia, tonturas, convulsões).
O Ritonavir, inibidor do CYP3A4, reduz o metabolismo do Praziquantel, aumentando a sua exposição e o risco de toxicidade (cefaleias, tonturas, convulsões).
Vigiar efeitos adversos do SNC (cefaleias, tonturas, sonolência, convulsões).
Convulsões ou efeitos neurológicos graves exigem suspensão e avaliação.
Monitorizar os efeitos adversos e considerar reduzir a dose de Praziquantel se a associação for necessária.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Praziquantel: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=34ce1cdd-648e-4f1e-8512-bf3d4cc22eb9 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Corticosteroide + ritonavir: inibição do CYP3A4 aumenta muito a exposição ao corticosteroide.
A dexametasona é metabolizada pelo CYP3A4, e o ritonavir é um inibidor potente desta enzima: a associação aumenta a exposição ao corticoide, com risco de excesso de corticosteroide — síndrome de Cushing, supressão adrenal, hiperglicemia, retenção de sódio e líquidos, perda de potássio e imunossupressão (o rótulo da dexametasona lista perda de potássio, alcalose hipocaliémica e supressão do eixo adrenal entre as reações adversas). A associação ocorre sobretudo em doentes com VIH que necessitam de corticosteroides; usar a menor dose eficaz, vigiar sinais de excesso de corticoide e a função adrenal, e considerar a redução da dose de dexametasona. Nota: a dexametasona também induz o CYP3A4 — em regimes potenciados com ritonavir, avaliar o impacto nos inibidores da protease.
Dexametasona + ritonavir: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta os níveis de dexametasona. Vigiar excesso de corticoide (Cushing, supressão adrenal).
O ritonavir (inibidor potente do CYP3A4) reduz o metabolismo da dexametasona, com risco de síndrome de Cushing.
Glicemia, tensão arterial, sinais de excesso de corticosteroides.
Síndrome de Cushing, hiperglicemia, edema.
Evitar a associação; se inevitável, reduzir a dose de dexametasona e vigiar.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Dexametasona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Levocetirizina + ritonavir: possível aumento da exposição à levocetirizina.
A levocetirizina é eliminada predominantemente por via renal (sem metabolismo hepático significativo), pelo que a interação farmacocinética com o ritonavir é limitada; o risco clínico é a sedação aditiva — o rótulo da levocetirizina adverte para a sonolência e para o aumento do efeito com álcool, sedativos e tranquilizantes, e o ritonavir também causa fadiga e sintomas do SNC. Em doentes com compromisso renal ou hepático (nos quais a levocetirizina acumula e a dose deve ser reduzida) e em idosos, a associação exige vigilância: monitorizar sonolência, tonturas e capacidade de conduzir, e usar a menor dose eficaz de levocetirizina.
Levocetirizina + ritonavir: risco aditivo de sedação/sonolência. Vigiar, sobretudo em doentes com compromisso renal ou hepático.
O ritonavir pode reduzir a depuração da levocetirizina.
Efeitos sedativos e tolerância.
Sonolência, fadiga, boca seca.
Vigiar sedação e efeitos adversos.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Levocetirizina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1f722b84-08de-7e6a-41ac-2c9d9bb9fb43 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Cetirizina + ritonavir: possível aumento da exposição à cetirizina.
A cetirizina é eliminada predominantemente por via renal, com metabolismo hepático mínimo, pelo que a interação farmacocinética com o ritonavir é limitada; o risco clínico é a sedação aditiva — o rótulo da cetirizina adverte para a sonolência e para o aumento do efeito com álcool, sedativos e tranquilizantes, e o ritonavir também causa fadiga e sintomas do SNC. Em doentes com compromisso renal ou hepático (nos quais a cetirizina acumula e a dose deve ser reduzida — o rótulo recomenda consultar o médico) e em idosos, a associação exige vigilância: monitorizar sonolência, tonturas e capacidade de conduzir, e usar a menor dose eficaz de cetirizina.
Cetirizina + ritonavir: risco aditivo de sedação/sonolência. Vigiar, sobretudo em doentes com compromisso renal ou hepático.
O ritonavir pode aumentar a concentração da cetirizina (interação farmacocinética descrita no rótulo).
Efeitos sedativos e tolerância à terapêutica.
Sonolência marcada, boca seca, confusão.
Vigiar sonolência excessiva e efeitos adversos do anti-histamínico.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Cetirizina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b92d959d-dd35-b2a3-e053-2995a90af3ff ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Metilxantina + inibidor CYP potente: ritonavir pode aumentar níveis de teofilina significativamente.
O ritonavir é um inibidor potente de CYP3A4 e pode inibir CYP1A2. A teofilina é substrato de CYP1A2 (70%) e CYP3A4 (15%). O efeito resultante é imprevisível — depende do fenótipo CYP do doente e das doses. Casos de toxicidade teofilina com ritonavir foram documentados. Não há guidelines específicas para esta combinação. Recomendação: evitar. Se inevitável, reduzir teofilina 50%, monitorizar níveis 2x/semana, e ter theophylline IV disponível para emergências.
Ritonavir inibe CYP3A4/1A2 — efeito imprevisível sobre níveis de teofilina. Evitar combinação.
O ritonavir inibe CYP3A4 e pode inibir CYP1A2, aumentando os níveis de teofilina. O efeito é imprevisível e pode ser significativo.
Níveis de teofilina, ECG, sinais de toxicidade.
Toxicidade teofilina grave.
Evitar combinação se possível. Se necessária, reduzir dose de teofilina 50% e monitorizar níveis semanalmente.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Inibidor CYP3A4 potente + substrato CYP3A4: ritonavir aumenta níveis de roflumilast e metabolito.
O roflumilast é metabolizado por CYP3A4 e CYP1A2 a roflumilast N-óxido (metabolito activo, 3-5x mais potente). O ritonavir inibe potente CYP3A4, aumentando drasticamente a exposição tanto ao roflumilast como ao N-óxido. A combinação está contraindicada nas guidelines EMA/FDA. Risco de toxicidade GI severa (diarreia, náusea), hepatotoxicidade e perda de peso excessiva. Alternativa em doentes VIH: montelucaste (não metabolizado por CYP) ou corticosteroide inalatório.
Ritonavir inibe CYP3A4 — aumenta níveis de roflumilast e metabolito activo. CONTRAINDICADO.
O roflumilast é metabolizado por CYP3A4 e CYP1A2. O ritonavir inibe potente CYP3A4, aumentando os níveis de roflumilast e do seu metabolito activo (N-óxido). Risco de toxicidade GI e hepática.
Função hepática, sinais de toxicidade GI.
Toxicidade hepática grave.
CONTRAINDICADO. Não coadministrar. Considerar alternativa (ex: montelucaste).
DailyMed/FDA; EMC-UK
Corticosteroide inalatório + inibidor CYP3A4: risco de Cushing iatrogénico.
Ritonavir inibe CYP3A4, aumentando biodisponibilidade sistémica de fluticasona de 1-2% para >20%. Risco de supressão do eixo HPA.
Cortisol, glicemia, peso.
Cushing iatrogénico.
Evitar. Se inevitável, dose mínima e monitorizar cortisol.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
Antipsicótico + inibidor CYP3A4: ritonavir pode aumentar níveis de aripiprazol.
O ritonavir inibe CYP3A4, uma das vias metabolizadoras do aripiprazol. Níveis podem aumentar.
Sinais de acatisia, sedação.
Reduzir dose de aripiprazol. Monitorizar efeitos adversos.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
A associação de Ritonavir com Sildenafil aumenta de forma marcada as concentrações e os efeitos do Sildenafil, com risco acrescido de hipotensão e priapismo.
O sildenafil é metabolizado pelo CYP3A4, e o ritonavir (inibidor potente) aumenta as suas concentrações de forma marcada: o rótulo do ritonavir recomenda para a disfunção erétil "sildenafil 25 mg a cada 48 horas" e contraindica o sildenafil (Revatio) na hipertensão pulmonar; o rótulo lista os eventos adversos associados ao sildenafil — anomalias visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncope. O aumento dos níveis de sildenafil potenciar o risco de hipotensão, cefaleia, rubor, dispepsia, priapismo e alterações visuais. Na disfunção erétil, nunca exceder 25 mg a cada 48 horas; na hipertensão pulmonar, a associação é contraindicada — procurar alternativa.
Ritonavir + sildenafil: o ritonavir inibe o CYP3A4 e aumenta muito os níveis de sildenafil. DE: dose inicial 25 mg/48h; HP: contraindicado.
Ritonavir (inibidor do CYP3A4) reduz drasticamente o metabolismo de primeira passagem do Sildenafil, aumentando muito a sua exposição sistémica.
Vigiar tensão arterial, sintomas de hipotensão ortostática e duração anormal de ereção.
Hipotensão sintomática grave ou ereção com duração superior a 4 horas exigem avaliação médica urgente.
O Sildenafil para disfunção erétil deverá ser iniciado em dose baixa (máx. 25 mg em 48 h) com Ritonavir; para hipertensão pulmonar a combinação é contraindicada em muitos regimes.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Sildenafil: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=00ee09dd-2de0-4dc4-85f6-b51ed6eabd5b — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Hipnótico + inibidor CYP3A4: ritonavir aumenta níveis de zolpidem 2-3x.
Sedação, frequência respiratória.
Sedação excessiva.
Reduzir dose de zolpidem 50%. Evitar conduzir.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
A associação de Ritonavir com Atorvastatina aumenta as concentrações de Atorvastatina, com risco acrescido de miopatia e rabdomiólise.
O ritonavir (inibidor da protease, frequentemente usado como potenciador farmacocinético) é um inibidor potente do CYP3A4, e a coadministração com atorvastatina aumenta as concentrações da estatina e o risco de miopatia/rabdomiólise. O rótulo da atorvastatina especifica: com saquinavir+ritonavir, darunavir+ritonavir ou fosamprenavir(+ritonavir), não exceder 20 mg de atorvastatina por dia; com tipranavir+ritonavir a associação não é recomendada; com lopinavir+ritonavir considerar o risco/benefício. Na prática (VIH em terapêutica antirretrovírica), usar a dose mais baixa adequada e titular lentamente com monitorização dos lípidos, sintomas musculares e CPK; em alternativa, considerar uma estatina menos dependente do CYP3A4. Informar o doente para os sinais de miopatia.
Atorvastatina + ritonavir: o ritonavir inibe fortemente o CYP3A4 e aumenta os níveis da estatina. Não exceder 20 mg/dia com os esquemas com ritonavir indicados no rótulo.
Ritonavir, ao inibir o CYP3A4, reduz o metabolismo da Atorvastatina (substrato do CYP3A4), elevando a sua exposição e o risco de toxicidade muscular.
Vigiar sintomas musculares (mialgias, fraqueza, urina escura) e, se sintomático, doseamento da creatina quinase.
Mialgia intensa, fraqueza proximal ou urina acastanhada impõem suspensão da estatina e avaliação médica.
Limitar a dose de Atorvastatina a 20 mg/dia durante o uso de Ritonavir, ou selecionar uma estatina menos dependente do CYP3A4 (por exemplo pravastatina).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Atorvastatina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=86841382-4229-4e03-958e-3ac22639efd4 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Antimalárico + inibidor/enzima mista: ritonavir reduz níveis de DHA.
O ritonavir diminui a AUC e a concentração máxima do metabólito activo DHA, possivelmente via indução de UGT ouother metabolic pathways. Risco de falha terapêutica antimalárica.
Carga parasitária.
Falha terapêutica antimalárica.
Monitorizar carga parasitária frequentemente. Considerar dose adicional de artesunato.
drugs.com; MedScape
A associação de Ritonavir com Varfarina pode alterar de forma imprevisível o efeito anticoagulante da Varfarina, com risco de hemorragia ou de eventos trombóticos.
O ritonavir tem um perfil farmacocinético complexo: é um inibidor potente do CYP3A4 e do CYP2D6, mas também um indutor de outras enzimas e transportadores. O efeito líquido na warfarina é variável e imprevisível entre doentes — a maioria dos relatos mostra aumento do INR, mas há casos de redução. Quando o ritonavir é usado em doses baixas como potenciador (com outros antirretrovíricos), o efeito é igualmente variável. Recomenda-se monitorizar o INR com frequência no início, durante e após a suspensão do ritonavir, ajustando a dose de warfarina conforme o resultado e alertando para sinais de hemorragia e de trombose.
O ritonavir inibe e induz várias isoenzimas do CYP; o efeito líquido na warfarina é imprevisível (habitualmente aumento do INR). Monitorizar o INR de perto ao iniciar e suspender.
Ritonavir é um potente inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P; a Varfarina é metabolizada sobretudo pelo CYP2C9. O efeito líquido sobre as concentrações de Varfarina é variável (aumento ou redução) entre doentes, exigindo monitorização.
INR frequente no início e em cada alteração de dose; vigiar sinais de hemorragia (equimoses espontâneas, hemorragia gengival, hematúria) e sintomas de trombose.
INR acima de 3,5 ou hemorragia ativa exigem suspensão ou ajuste imediato do anticoagulante.
Manter monitorização do INR sempre que o Ritonavir for iniciado, suspenso ou ajustado; titular a dose de Varfarina com base no INR. Preferir, se possível, anticoagulantes com farmacocinética mais previsível.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Warfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O Ritonavir aumenta fortemente a exposição ao Vardenafil (AUC até 49×), com risco de hipotensão grave, síncope e priapismo. Não exceder uma dose única de 2,5 mg de Vardenafil em 72 horas durante o uso concomitante.
O ritonavir é um inibidor potente do CYP3A4 e do CYP2C9, as enzimas responsáveis pela metabolização hepática do vardenafil. Em estudo clínico, a coadministração de ritonavir 600 mg duas vezes ao dia com vardenafil 5 mg aumentou a AUC do vardenafil em 49 vezes e a Cmax em 13 vezes, prolongando a semivida para cerca de 26 horas. Este aumento marca a exposição ao vardenafil e eleva o risco de hipotensão grave, síncope e ereção prolongada. Por isso, o rótulo recomenda não exceder uma dose única de 2,5 mg de vardenafil num período de 72 horas quando usado com ritonavir. Nos doentes que necessitem de ambas as terapêuticas, deve optar-se pela menor dose eficaz, vigiar a pressão arterial e instruir o doente para procurar ajuda imediata perante ereção prolongada ou sintomas de hipotensão.
Vardenafil + ritonavir: o ritonavir, inibidor potente do CYP3A4/CYP2C9, aumenta a AUC do vardenafil até 49×. Não exceder 2,5 mg de vardenafil num período de 72 horas.
O ritonavir é um inibidor potente do CYP3A4 (e também do CYP2C9) e bloqueia o metabolismo hepático do vardenafil, prolongando a sua semivida para cerca de 26 horas e elevando de forma marcada a sua concentração plasmática.
Vigiar pressão arterial, tonturas, cefaleias e sinais de ereção prolongada.
Hipotensão grave, síncope, ereção prolongada ou priapismo.
Evitar a associação sempre que possível. Se for inevitável, não exceder uma dose única de 2,5 mg de vardenafil num período de 72 horas e vigiar sintomas de hipotensão.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Vardenafil: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2782efed-6198-47b9-81ac-3e255e2ab7f6 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3
O Ritonavir aumenta a exposição ao Tadalafil (AUC até +124%), com maior risco de hipotensão e cefaleias. Em uso ocasional, não exceder 10 mg a cada 72 horas; em uso diário, não exceder 2,5 mg.
O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4. O ritonavir, inibidor do CYP3A4 (e também do CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6), aumenta a exposição ao tadalafil de forma dependente da dose: com ritonavir 500–600 mg duas vezes ao dia a AUC aumentou 32% (com redução de 30% da Cmax), e com ritonavir 200 mg duas vezes ao dia a AUC aumentou 124%. Este aumento potencia o efeito hipotensor do tadalafil e o risco de cefaleias e rubor. O rótulo recomenda ajuste da dose: em uso ocasional, não exceder 10 mg a cada 72 horas; em uso diário, não exceder 2,5 mg. A associação deve ser monitorizada, sobretudo em doentes com doença cardiovascular ou em terapêutica anti-hipertensora.
Tadalafil + ritonavir: o ritonavir aumenta a AUC do tadalafil (32–124%). Em uso ocasional, máximo 10 mg a cada 72 h; em uso diário, máximo 2,5 mg.
O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo CYP3A4; o ritonavir, inibidor desta isoenzima (e de outras), aumenta a exposição ao tadalafil em função da dose de ritonavir (32% com 500–600 mg 2×/dia; 124% com 200 mg 2×/dia).
Vigiar pressão arterial, cefaleias, tonturas e rubor.
Hipotensão sintomática, síncope ou cefaleias intensas.
Ajustar a dose de tadalafil: uso ocasional — máximo 10 mg a cada 72 horas; uso diário — máximo 2,5 mg.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Tadalafil: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c3409762-3b2b-1cfc-e053-2995a90ab91b ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3
O Ritonavir, inibidor potente do CYP3A4, pode aumentar a exposição à Dutasterida. Usar com precaução em doentes que tomam inibidores potentes do CYP3A4 de forma crónica.
A dutasterida é extensamente metabolizada no homem pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. O rótulo recomenda precaução na prescrição a doentes que tomam inibidores potentes do CYP3A4 de forma crónica, como o ritonavir, uma vez que a inibição destas enzimas pode reduzir a depuração da dutasterida e aumentar as suas concentrações plasmáticas. Não foram realizados estudos específicos desta associação, mas o potencial de interação fármaco-fármaco justifica a cautela. Em tratamentos prolongados, deve vigiar-se o aparecimento de efeitos adversos da dutasterida, como ginecomastia, diminuição da libido ou disfunção erétil, e reavaliar a necessidade do fármaco nos doentes em terapêutica antirretroviral prolongada.
Dutasterida + ritonavir: precaução com inibidores potentes do CYP3A4 em uso crónico — possível aumento da exposição à dutasterida.
A dutasterida é extensamente metabolizada no homem pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5; os inibidores potentes destas enzimas (como o ritonavir) podem reduzir a sua depuração e aumentar as concentrações plasmáticas.
Vigiar sinais de exposição aumentada à dutasterida em tratamentos prolongados.
Ginecomastia ou outros efeitos adversos da dutasterida de novo ou agravados.
Usar com precaução; vigiar efeitos adversos da dutasterida (ginecomastia, diminuição da libido) em doentes em terapêutica crónica com ritonavir.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Dutasterida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=947644ea-bc35-41df-8a7a-874360c90192 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3
Ciclofosfamida + ritonavir: os inibidores da protease podem aumentar a concentração de metabolitos citotóxicos e intensificar a toxicidade da ciclofosfamida.
O ritonavir, inibidor potente do CYP450, pode interferir com o metabolismo da ciclofosfamida, que é ativada por hidroxilação hepática (CYP2A6, 2B6, 3A, 2C9, 2C19) — o rótulo FDA documenta que os inibidores da protease "may increase the concentration of cytotoxic metabolites and may enhance the toxicities of cyclophosphamide, including higher incidence of infections, neutropenia, and mucositis". A consequência prática é um risco acrescido de toxicidade hematológica e infeciosa no doente oncológico. Em doentes com VIH ou a receber ritonavir como potenciador farmacocinético, monitorizar o hemograma e os sinais de infeção, e considerar o ajuste de dose da ciclofosfamida. Não há interação farmacocinética clinicamente trivial — requer vigilância ativa durante todo o ciclo.
Ciclofosfamida + ritonavir: vigiar a toxicidade aumentada (mielossupressão, infeções, mucosite) — os inibidores da protease podem elevar os metabolitos citotóxicos.
O ritonavir (inibidor potente do CYP450) pode reduzir a conversão da ciclofosfamida em metabolitos inativos e aumentar a exposição aos metabolitos citotóxicos ativos — o rótulo FDA da ciclofosfamida documenta: "Concomitant use of protease inhibitors may increase the concentration of cytotoxic metabolites and may enhance the toxicities of cyclophosphamide".
Hemograma regular (neutrófilos, plaquetas), vigilância de infeções e mucosite durante a associação.
Febre, neutropenia, sinais de infeção ou mucosite grave durante a terapêutica combinada.
Vigiar sinais de toxicidade aumentada (mielossupressão, neutropenia, mucosite, infeções) em doentes a receber ciclofosfamida com inibidores da protease; considerar ajuste de dose da ciclofosfamida.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ciclofosfamida (EVER Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=571a5a63-fb66-0617-e063-6394a90a2d04 ; rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=38d0cf24-e81e-4fe6-a6e5-e7d61193f8d6
Inibidor de CYP3A4 + opioide: níveis de metadona aumentados significativamente. Risco de sedação excessiva e depressão respiratória.
O ritonavir é um inibidor potente de CYP3A4 e CYP2B6, as principais enzimas metabolizadoras da metadona. O CYP2B6 é responsável por ~70% do metabolismo da metadona, e o CYP3A4 contribui com ~20%. A coadministração com ritonavir pode aumentar os níveis de metadona em 2-4x, dependendo da dose de ritonavir e do polimorfismo genético do CYP2B6. Metabolizadores lentos de CYP2B6 (frequência ~2-5% em populações africanas) têm risco ainda maior. A metadona prolonga o QTc — o aumento dos níveis pode causar torsades de pointes. Monitorizar QTc antes e durante a coadministração. Se QTc >500 ms, considerar alternativa ao ritonavir ou reduzir dose de metadona.
Inibidor de CYP3A4 potente + opioide: níveis de metadona aumentados 2-4x. Risco de sedação excessiva, depressão respiratória e prolongamento do QTc.
O ritonavir inibe fortemente o CYP3A4 e CYP2B6, as principais vias metabolizadoras da metadona. Os níveis de metadona podem aumentar 2-4x. Risco de prolongamento do QTc e depressão respiratória.
Sedação, frequência respiratória, ECG (QTc), sinais de depressão respiratória.
Depressão respiratória, QTc >500 ms, sincope.
Evitar combinação se possível. Se necessário, reduzir dose de metadona 50-75% e monitorizar estreitamente. Considerar ECG para QTc.
DailyMed/FDA — rótulo aprovado Metadona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=092d78eb-6423-495c-bf0d-e6532bea7138
Inibidor de CYP3A4 + opioide parcial: níveis de buprenorfina aumentados. Risco de sedação e depressão respiratória.
O ritonavir inibe fortemente o CYP3A4, a principal via metabolizadora da buprenorfina (nor-buprenorfina). Os níveis de buprenorfina podem aumentar 2-3x. O efeito é mais pronunciado com doses elevadas de ritonavir.
Sedação, frequência respiratória, sinais de depressão respiratória.
Depressão respiratória, sedação excessiva.
Monitorizar sinais de sedação e depressão respiratória. Considerar reduzir dose de buprenorfina 25-50%.
DailyMed/FDA — rótulo aprovado Buprenorfina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=43edc86d
Inibidor de CYP2D6 + pró-drogo: conversão de codeina em morfina bloqueada. Efeito analgésico reduzido ou ausente.
A codeina é um pró-drogo que requer conversão hepática por CYP2D6 a morfina (activo) para efeito analgésico. Apenas 10% da dose é convertida por CYP2D6, mas esta fracção é responsável por praticamente todo o efeito analgésico. O ritonavir inibe fortemente o CYP2D6 (Ki ~1 μM), bloqueando a conversão. Resultado: níveis de morfina subterapêuticos e efeito analgésico inexistente. Alternativas: morfina directa, oximorfona, ou hidromorfona (não são pró-drogos de CYP2D6).
Inibidor de CYP2D6 + pró-drogo: conversão de codeina em morfina bloqueada. Efeito analgésico clinicamente inexistente. Alternativa: morfina directa.
A codeina é um pró-drogo que requer conversão por CYP2D6 a morfina para efeito analgésico. O ritonavir inibe o CYP2D6 (e CYP3A4), bloqueando a conversão. Resultado: efeito analgésico significativamente reduzido. Alternativa: morfina directa.
Eficácia analgésica, sinais de dor persistente.
Dor não controlada, necessidade de resgate.
Evitar codeina com ritonavir. Usar morfina directa ou outro opioide não pró-drogo.
DailyMed/FDA — rótulo aprovado Codeína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ec6ddb63
Inibidor de CYP3A4 potente + opioide: níveis de fentanilo aumentados 3-5x. Risco grave de depressão respiratória.
O fentanilo é metabolizado quase exclusivamente por CYP3A4 (90% da via metabólica). O ritonavir é um dos inibidores mais potentes do CYP3A4 (Ki <0,1 μM). A coadministração pode aumentar os níveis de fentanilo em 3-5x, dependendo da dose de ritonavir e do polimorfismo de CYP3A4. O risco de depressão respiratória é grave e potencialmente fatal. Em estudos, a coadministração aumentou a AUC de fentanilo em 260%. A mortalidade por depressão respiratória foi reportada. Se a combinação for inevitável, reduzir dose de fentanilo 75-90% e hospitalizar para monitorização.
Inibidor de CYP3A4 potente + opioide: níveis de fentanilo aumentados 3-5x. Risco GRAVE de depressão respiratória. CONTRAINDICADO se possível.
O fentanilo é metabolizado quase exclusivamente por CYP3A4. O ritonavir inibe fortemente esta enzima, aumentando os níveis de fentanilo em 3-5x. O risco de depressão respiratória é grave e potencialmente fatal.
Frequência respiratória, saturação O2, nível de consciência.
Depressão respiratória (<8 bpm), parada respiratória.
CONTRAINDICADO se possível. Se inevitável, reduzir dose de fentanilo 75-90% e monitorizar em ambiente hospitalar.
DailyMed/FDA — rótulo aprovado Fentanilo: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3b2bf155
Inibidor de CYP3A4 + opioide: níveis de morfina-6-glucurónido (metabolito activo) aumentados. Depressão respiratória grave.
A morfina é metabolizada por glucuronidação (UGT2B7) em dois metabolitos: morfina-3-glucurónido (inactivo, ~60%) e morfina-6-glucurónido (activo, ~10%, mais potente que morfina). O ritonavir inibe o UGT2B7, reduzindo a clearance da morfina e aumentando os níveis do metabolito activo. O efeito é prolongado (morfina-6-glucurónido tem meia-vida mais longa que morfina). Complicações: depressão respiratória prolongada, íleo paralítico, retenção urinária. Monitorizar estreitamente.
Inibidor de UGT2B7 + opioide: metabolito activo morfina-6-glucurónido acumula. Depressão respiratória prolongada e íleo paralítico.
A morfina é metabolizada por glucuronidação (UGT2B7) a morfina-3-glucurónido (inactivo) e morfina-6-glucurónido (activo, mais potente que morfina). O ritonavir inibe o UGT2B7, aumentando os níveis do metabolito activo. Risco de depressão respiratória prolongada.
Frequência respiratória, saturação O2, nível de consciência, tempo de trânsito intestinal.
Depressão respiratória, íleo paralítico severo.
Evitar combinação se possível. Se necessário, reduzir dose de morfina 50% e monitorizar estreitamente.
DailyMed/FDA — rótulo aprovado Morfina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=41bf125b
A associação de Ritonavir com Carbamazepina aumenta as concentrações e a toxicidade da Carbamazepina, exigindo ajuste de dose e monitorização.
A carbamazepina é um indutor potente de CYP3A4, CYP1A2 e UGT. O ritonavir é metabolizado por CYP3A4 e é ele próprio inibidor de CYP3A4. A coadministração reduz os níveis de ritonavir em 50-90%, comprometendo a eficácia do regime antirretroviral. A carbamazepina pode também induzir a P-glicoproteína, acelerando a eliminação do ritonavir. Esta combinação é CONTRAINDICADA pelas guidelines EACS/BHIVA. Alternativas: trocar carbamazepina por valproato (não indutor) ou por lamotrigina (indutor fraco). Se carbamazepina for essencial, usar regime ARV sem ritonavir (ex: dolutegravir + tenofovir + lamotrigina).
Inibidor CYP3A4 potente + indutor CYP3A4: níveis de ritonavir reduzidos 50-90%. Risco de falha terapêutica do antirretroviral.
Ritonavir inibe o CYP3A4, principal via de metabolismo da Carbamazepina, reduzindo a sua clearance e aumentando o risco de efeitos adversos (neurológicos, hematológicos).
Vigiar sinais de toxicidade da Carbamazepina: diplopia, ataxia, sonolência, náuseas, hiponatremia.
Sonolência marcada, ataxia ou diplopia requerem suspensão e reavaliação do esquema.
Reduzir a dose de Carbamazepina conforme necessário e, se disponível, monitorizar as concentrações séricas; considerar antiepiléptico alternativo.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb-8194-56e075b33fc3 ; rótulo aprovado Carbamazepina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9f3d91cd-a959-4e07-a51b-8a4e9ba9ece2 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
ISRS + inibidor CYP3A4: níveis de fluoxetina aumentados. Risco de síndrome serotoninérgica.
O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2C19, e a fluoxetina é metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4. A coadministração pode aumentar os níveis de fluoxetina em 2-3x. O risco principal é síndrome serotoninérgica (agitação, hiperreflexia, diaforese, hipertermia, rigidez), especialmente se combinada com outros fármacos serotoninérgicos. O ritonavir pode também inibir o metabolismo da norfluoxetina (metabolito activo), prolongando o efeito. Monitorizar sinais serotoninérgicos. Reduzir dose de ISRS 50% ou trocar por citalopram (metabolizado por CYP3A4/2C19, menos suscetível).
Inibidor CYP3A4/CYP2D6 + ISRS metabolizado por CYP2D6: níveis de fluoxetina aumentados 2-3x. Risco de síndrome serotoninérgica.
O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2D6, as vias metabolizadoras da fluoxetina. Os níveis podem aumentar significativamente, com risco de síndrome serotoninérgica.
Sinais serotoninérgicos (mioclónias, hiperreflexia, hipertermia, agitação).
Síndrome serotoninérgica grave (hipertermia >41°C, convulsões, rabdomiólise).
Evitar combinação. Se necessário, reduzir dose de fluoxetina 50% e monitorizar sinais serotoninérgicos.
DailyMed/FDA
ISRS selectivo + inibidor CYP: níveis de escitalopram podem aumentar.
A escitalopram é metabolizada por CYP2C19 e CYP3A4. O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2C19. A coadministração pode aumentar os níveis de escitalopram em 1,5-2x. O risco de síndrome serotoninérgica é moderado. Monitorizar sinais serotoninérgicos (agitação, tremor, diaforese). Reduzir dose de escitalopram 50% se necessário. Alternativa: citalopram (metabolizado por CYP3A4, menos suscetível a ritonavir).
ISRS + inibidor CYP: ritonavir pode aumentar níveis de escitalopram. Risco de síndrome serotoninérgica.
O escitalopram é metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4. O ritonavir inibe estas vias, aumentando os níveis de escitalopram.
Sinais serotoninérgicos.
Síndrome serotoninérgica.
Monitorizar sinais serotoninérgicos. Considerar reduzir dose 25-50%.
DailyMed/FDA
IRSN + inibidor CYP3A4: níveis de venlafaxina podem aumentar.
A venlafaxina é metabolizada por CYP2D6 (desmetilvenlafaxina activa) e CYP3A4. O ritonavir inibe CYP3A4. A coadministração pode aumentar os níveis de venlafaxina em 1,5-2x. Risco adicional: venlafaxina pode causar hipertensão dose-dependente (>150 mg/dia), e níveis elevados aumentam este risco. Monitorizar PA e sinais serotoninérgicos. Reduzir dose de venlafaxina se necessário.
SNRI + inibidor CYP3A4: ritonavir pode aumentar níveis de venlafaxina. Risco de hipertensão e síndrome serotoninérgica.
O ritonavir inibe CYP3A4, uma das vias metabolizadoras da venlafaxina. O efeito é moderado mas relevante.
PA, sinais serotoninérgicos.
Crise hipertensiva, síndrome serotoninérgica.
Monitorizar sinais serotoninérgicos e hipertensão.
DailyMed/FDA
Benzodiazepina + inibidor CYP3A4: níveis de diazepam aumentados. Sedação prolongada.
O ritonavir inibe CYP3A4, a principal via metabolizadora do diazepam. Os níveis podem aumentar significativamente, prolongando a sedação. Monitorizar sedação e função respiratória. Reduzir dose de diazepam 50%. Considerar trocar por lorazepam (não metabolizado por CYP) ou midazolam (curta acção).
Benzodiazepina + inibidor CYP3A4: ritonavir pode aumentar níveis de diazepam. Sedação prolongada.
O ritonavir inibe CYP3A4, a principal via metabolizadora do diazepam. Os níveis podem aumentar significativamente, prolongando a sedação.
Sedação, frequência respiratória.
Depressão respiratória.
Reduzir dose de diazepam 50%. Monitorizar sedação e função respiratória.
DailyMed/FDA
Inibidor CYP + ISRS: ritonavir pode aumentar níveis de sertralina.
A sertralina é metabolizada por CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2C19. A coadministração pode aumentar os níveis de sertralina em 1,5-2x. O risco de síndrome serotoninérgica é moderado. Monitorizar sinais serotoninérgicos. Reduzir dose de sertralina 50% se necessário. A sertralina é geralmente bem tolerada em doentes VIH, mas requer vigilância.
Inibidor CYP + ISRS: ritonavir pode aumentar níveis de sertralina 1,5-2x. Risco de síndrome serotoninérgica.
Sinais serotoninérgicos.
Síndrome serotoninérgica.
Monitorizar sinais serotoninérgicos.
DailyMed/FDA
Indutor CYP3A4 + inibidor CYP3A4: efeitos opostos — resultante imprevisível.
A oxcarbazepina (MHD) induz CYP3A4 moderadamente, enquanto o ritonavir inibe CYP3A4 potentes. O resultado depende da dose e timing — geralmente o efeito inibidor do ritonavir domina. No entanto, a oxcarbazepina pode comprometer a profilaxia pré-exposição (PrEP) ou regimes ARV baseados em inibidores de integrase. Considerar trocar oxcarbazepina por levetiracetam (não induz CYP) em doentes VIH.
Oxcarbazepina induz CYP3A4 moderadamente. Efeito oposto ao ritonavir. Resultado imprevisível.
A oxcarbazepina (MHD) induz CYP3A4 moderadamente. O ritonavir inibe CYP3A4 potentemente. O resultado depende da dose e timing. Geralmente, o efeito inibidor do ritonavir domina.
Níveis de ARV, sinais de falha terapêutica.
Falha terapêutica ARV.
Monitorizar níveis de ritonavir e ARV. Considerar trocar oxcarbazepina por levetiracetam (não induz CYP).
DailyMed/FDA; EMC-UK
O álcool adiciona hepatotoxicidade à do ritonavir, com risco aumentado em doentes com hepatite B ou C.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
A toma do ritonavir com alimentos melhora a tolerabilidade gastrointestinal (menos náuseas).
Tomar com alimentos se ocorrer náusea ou desconforto gástrico.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir pode causar hiperglicemia, intolerância à glicose e diabetes de novo; o risco é maior em doentes diabéticos ou com fatores de risco.
Vigiar glicemia em doentes diabéticos ou em risco; ajustar a terapêutica antidiabética se necessário.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir é hepatotóxico, sobretudo em coinfecção com hepatite B ou C; a doença hepática prévia aumenta o risco de descompensação.
Vigiar transaminases; considerar alternativas em doença hepática grave.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925
O ritonavir é usado na gravidez como potenciador farmacocinético da terapêutica anti-retrovírica do HIV.
Usar na gravidez como parte do esquema anti-retrovírico, sob vigilância.
Excretado no leite; na infeção por HIV recomenda-se não amamentar independentemente do tratamento.
O ritonavir reduz a eficácia dos contracetivos hormonais — usar método adicional (barreira).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ritonavir: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2f8c6ba-5e06-4b03-8ca5-b4fd7e5a8925 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: Aleitamento possível nos primeiros 6 meses, se não há alternativa segura.
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antirretroviral inibidor da protease do HIV-1; usado em doses baixas como potenciador farmacocinético de outros antirretrovirais. Prolonga ligeiramente o intervalo QTcF (Δ máximo 5,5 ms) e o intervalo PR (22 ms) a 400 mg de 12/12h. Ligação proteica de 98 a 99% (albumina e α1-glicoproteína ácida); rácio eritrócito/plasma de 0,14.
Inibidor peptidomimético da protease do HIV-1: a inibição impede o processamento do precursor poliproteico Gag-Pol, levando à produção de partículas virais imaturas não infeciosas. O metabolito M-2 (oxidação do isopropiltiazol) tem atividade antiviral semelhante à do composto-mãe.
Biodisponibilidade absoluta não determinada; pico plasmático cerca de 2 horas após a toma em jejum e cerca de 4 horas após refeição (solução oral 600 mg). Os alimentos reduzem a Cmax e a AUC do comprimido em 21 a 23% relativamente ao jejum.
Metabolizado sobretudo pelo CYP3A, com contribuição do CYP2D6; o metabolito principal é o M-2. Excreção: 86,4% nas fezes (33,8% como fármaco inalterado) e 11,3% na urina. Inibidor potente do CYP3A4 e da glicoproteína-P — base do efeito de potenciação farmacocinética.
Semivida de 3 a 5 horas; depuração oral de 4,6 L/h (dose única de 600 mg) e 8,8 L/h em estado estacionário (600 mg de 12/12h). A acumulação com doses múltiplas é menor do que o previsto pela dose única, por aumento tempo e dose-dependente da depuração.
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
