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Antimalárico (combinação com artemisinina, ACT)
A diidroartemisinina + piperaquina é um medicamento combinado contra a malária (ACT), usado no tratamento da malária não complicada por Plasmodium falciparum em adultos e crianças. Prolonga o intervalo QT do coração, pelo que não se combina com outros fármacos que tenham o mesmo efeito.
Também conhecido como: Eurartesim
A Claritromicina prolonga o QT e inibe o CYP3A4 (que metaboliza a Piperaquina) — risco elevado de arritmias.
A piperaquina é metabolizada em parte pelo CYP3A4; a claritromicina inibe esta enzima e pode aumentar as suas concentrações, e ambas prolongam o intervalo QT — o risco de torsades de pointes é aditivo e potencialmente grave. Durante o tratamento antimalárico com diidroartemisinina+piperaquina, preferir um antibiótico sem efeito no QT; se a associação for inevitável, vigiar ECG e eletrólitos.
Diidroartemisinina+piperaquina + claritromicina: a claritromicina eleva os níveis de piperaquina e ambas prolongam o QT. Evitar a associação.
Prolongamento do QT aditivo + inibição enzimática que eleva a exposição à Piperaquina.
ECG (QTc) e eletrólitos.
Palpitações, síncope.
Evitar a associação; considerar antibiótico alternativo.
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Claritromicina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d836ae7e-fdbf-4dcb-a90d-ede1dcbc3e67
A Carbamazepina (indutor) reduz os níveis de Piperaquina e Dihidroartemisinina — risco de falência do tratamento.
A carbamazepina induz o CYP3A4, via importante no metabolismo da diidroartemisinina e da piperaquina; os níveis do antimalárico podem cair abaixo do limiar terapêutico, comprometendo a cura. Além disso, a piperaquina prolonga o QT — em doentes epiléticos tratados com carbamazepina, preferir um antimalárico alternativo (ex.: atovaquona+proguanil, que também é menos dependente do CYP3A4) e vigiar a resposta clínica e parasitológica se a associação for inevitável.
Carbamazepina + diidroartemisinina+piperaquina: indução do metabolismo do antimalárico pela carbamazepina, com risco de níveis subterapêuticos. Evitar se possível.
Indução enzimática (CYP3A4) que acelera o metabolismo dos componentes do ACT.
Resposta clínica e parasitológica.
Febre persistente ou recorrente.
Considerar um ACT alternativo e confirmar a cura parasitológica.
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Carbamazepina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9f3d91cd-a959-4e07-a51b-8a4e9ba9ece2
Ambos prolongam o QT — associação sem benefício e com risco arritmogénico acrescido.
A piperaquina (componente da diidroartemisinina-piperaquina, Eurartesim) prolonga o intervalo QT de forma dose-dependente e o EPAR da EMA contraindica a coadministração com outros fármacos que prolongam o QT; o rótulo da mefloquina documenta, por seu lado, prolongamento do QTc e desaconselha a associação com fármacos que alteram a condução cardíaca. A associação destes antimaláricos não é usada na prática (são alternativas entre si), mas pode ocorrer sobreposição em doentes com falência terapêutica ou malária grave, sobretudo com hipocaliemia, hipomagnesemia, bradicardia ou doença cardíaca. Evitar; se inevitável, monitorizar o ECG e os eletrólitos antes e durante a terapêutica e corrigir hipocaliemia/hipomagnesemia.
Diidroartemisinina-piperaquina + mefloquina: QT aditivo. Evitar a associação (EMA contraindica QT-prolongantes); ECG se inevitável.
Prolongamento aditivo do intervalo QT.
ECG e vigilância neurológica.
Palpitações, tonturas, convulsões.
Evitar; usar um único esquema antimalárico.
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Mefloquina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09716a24-d7da-42b2-af29-c03a1b6670bd
Risco de prolongamento do QT aditivo; não são combinados na prática clínica.
A piperaquina (componente da diidroartemisinina-piperaquina, Eurartesim) prolonga o intervalo QT de forma dose-dependente e o EPAR da EMA contraindica a coadministração com outros fármacos que prolongam o QT, incluindo a quinina, a cloroquina e a amodiaquina; o rótulo da quinina documenta, por seu lado, prolongamento consistente e dose-dependente do QT com arritmias ventriculares potencialmente fatais (torsade de pointes, fibrilhação ventricular), recomendando evitar outros QT-prolongantes. A associação não é usada na prática antimalárica (a quinina é alternativa aos derivados da artemisinina), mas pode ocorrer sobreposição em doentes com falência terapêutica ou malária grave, sobretudo com hipocaliemia, hipomagnesemia, bradicardia ou doença cardíaca. Evitar; se inevitável, monitorizar o ECG e os eletrólitos antes e durante a terapêutica e corrigir hipocaliemia/hipomagnesemia.
Quinina + diidroartemisinina-piperaquina: QT aditivo (a piperaquina prolonga o QT). Evitar a associação; ECG se inevitável.
Efeito aditivo na repolarização cardíaca.
ECG (QTc) e sinais de toxicidade.
Palpitações, acufenos, síncope.
Evitar; escolher um esquema único.
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Quinina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1f32f05c-a215-40be-b951-e41a7b54a8a0
Prolongamento do QT aditivo (Piperaquina + Ciprofloxacina) — risco de arritmias ventriculares.
A piperaquina (componente da combinação diidroartemisinina+piperaquina, usada na malária) prolonga significativamente o intervalo QT, e a ciprofloxacina acrescenta o efeito da classe das fluoroquinolonas. A associação aumenta o risco de torsade de pointes, sobretudo em doentes com QT longo, hipocaliemia ou com outros fármacos QT-prolongantes. O EPAR europeu do Eurartesim recomenda precaução com fármacos que prolonguem o QT. Se a combinação for inevitável, monitorizar o ECG e os eletrólitos e evitar outros fatores de risco.
Ciprofloxacina + diidroartemisinina+piperaquina: risco aditivo de prolongamento do QT. Evitar ou vigiar ECG.
Efeito aditivo na repolarização cardíaca.
ECG (QTc) e eletrólitos.
Palpitações, síncope.
Precaução em doentes de risco; ECG se sintomas.
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ciprofloxacina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=14c3bc33-201d-492e-9aee-a4d84c813a3d
A Piperaquina prolonga o QT; a associação com Amiodarona aumenta o risco de arritmias ventriculares (ex.: torsades de pointes).
A piperaquina prolonga de forma marcada o intervalo QT (bloqueio do hERG) e tem sido associada a torsades de pointes, sobretudo em combinação com outros fármacos que prolongam o QT como a amiodarona. O risco é maior com QT basal prolongado, hipocaliemia, hipomagnesemia ou cardiopatia. Em doentes em amiodarona crónica, preferir um antimalárico sem efeito no QT. Se a associação for inevitável, vigiar ECG e eletrólitos e evitar outros fatores de risco.
Diidroartemisinina+piperaquina + amiodarona: prolongamento aditivo do QT (piperaquina). Evitar a associação ou vigiar ECG.
Efeito aditivo na repolarização cardíaca.
ECG (QTc), potássio e magnésio.
Síncope, palpitações, convulsões.
Evitar; se inevitável, monitorização cardíaca rigorosa (ECG e eletrólitos).
EMA — EPAR Eurartesim (dihidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Amiodarona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=51a88e8e-da02-4b97-9e7e-442fbffd908d
O álcool pode potenciar os efeitos no sistema nervoso central durante o tratamento; limitar o consumo.
Limitar o consumo de álcool durante o tratamento.
EMA — EPAR Eurartesim (diidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim
A toma com alimentos aumenta a absorção da piperaquina; recomenda-se tomar com alimentos para reduzir a variabilidade.
Tomar com alimentos, de preferência à mesma refeição diária.
EMA — EPAR Eurartesim (diidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim
A diidroartemisinina e a piperaquina são metabolizadas no fígado; na doença hepática grave a exposição pode aumentar e exige precaução.
Usar com precaução na doença hepática grave.
EMA — EPAR Eurartesim (diidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim
A piperaquina prolonga de forma significativa o intervalo QT; o risco de arritmias aumenta em doentes com QT prolongado ou com fármacos que prolongam o QT.
Evitar em QT prolongado conhecido ou com fármacos que prolongam o QT; vigiar ECG.
EMA — EPAR Eurartesim (diidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim
A diidroartemisinina + piperaquina é recomendada pela OMS para a malária na gravidez no 2.º e 3.º trimestres; no 1.º trimestre os dados são limitados.
Usar no 2.º e 3.º trimestres; no 1.º trimestre, considerar apenas se o benefício superar o risco.
Excretado no leite em pequenas quantidades; compatível com a amamentação sob vigilância.
Possível indução do CYP3A4 pelos derivados da artemisinina — considerar método contracetivo adicional se usado contracetivo hormonal.
EMA — EPAR Eurartesim (diidroartemisinina + piperaquina): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eurartesim
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antimalárico de associação em dose fixa (artenimol/diidroartemisinina e piperaquina). O artenimol é muito rapidamente absorvido (Tmax 1 a 2 horas); a piperaquina, altamente lipofílica, é absorvida lentamente (Tmax cerca de 5 horas) e acumula-se no plasma (fator de acumulação cerca de 3). Associação a prolongamento do QTc — administrar com água, pelo menos 3 horas após a última refeição.
O artenimol tem atividade antimalárica atribuída ao grupo endoperóxido; a piperaquina é esquizonticida sanguíneo de ação prolongada. O artenimol é um inibidor do CYP1A2; a piperaquina inibe o CYP3A4 (também de forma dependente do tempo) e, em menor grau, o CYP2C19, enquanto estimula o CYP2E1.
Artenimol: Tmax cerca de 1 a 2 horas; piperaquina: Tmax cerca de 5 horas. Uma refeição rica em gordura aumenta a exposição ao artenimol em 43% e a da piperaquina cerca de 3 vezes, com maior efeito no intervalo QT — daí a recomendação de tomar em jejum (água, 3 horas antes e depois da dose).
O artenimol é convertido principalmente em glucuronídeo (UGT1A9 e UGT2B7), sem metabolismo mediado pelo citocromo P450. A piperaquina é metabolizada sobretudo pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP2C9 e CYP2C19; metabolitos principais: produto de clivagem do ácido carboxílico e mono-N-óxido. O artenimol é eliminado sobretudo por metabolismo (glucuroconjugação).
Semivida de eliminação do artenimol de cerca de 1 hora; semivida da piperaquina de cerca de 22 dias em adultos (cerca de 20 dias em crianças), com acumulação após doses múltiplas. A piperaquina liga-se >99% às proteínas plasmáticas; o artenimol 44 a 93%.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
